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药物基因检测---量体裁衣的医疗
2023-12-13 16:33 来源： 阅读次数：
大家有没有见到过这样的情况：酒桌上有些人喝再多都感觉没事儿似的，而另外一些人只喝了一两口啤酒即出现脸红、心慌等不适；有的患者，他们同样服用氯吡格雷，有点效果很好，而另一些患者却再次出现脑梗塞！为什么服用同样的药物，人与人之间却差别却这么大呢？
酒精，也就是乙醇，饮酒后经肠胃吸收入血液，90%以上的乙醇是通过肝脏代谢，通过汗液、尿液和呼吸等排出体外。乙醇的代谢主要分两步：第一步由[乙醇脱氢酶（ADH1B）]将乙醇转为乙醛，第二步经[乙醛脱氢酶（ALDH2）]将乙醛转化为乙酸,乙酸进一步分解成水和二氧化碳等排出体外。乙醛被WHO认定为I类致癌物，对人体非常有害，是醉酒的元凶，它的毒性是酒精的很多倍，会使人产生红脸、心慌、心跳加速等症状及中毒反应。每个人的酒量大小并没有不那么主观，其中的奥秘其实早就刻在我们的基因里。酒量是由咱们的“酒精代谢基因”ADH1B、ALDH2决定的！我国有大量携带乙醛脱氢酶基因缺陷的人，他们更容易受到酒精的伤害，这也是酒精性肝炎、肝硬化、肝癌等疾病发病原因之一。我们通过以上基因检测可以预估检测者对乙醇的耐受能力。
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，其作用机制是选择性抑制腺苷二磷酸（ADP）与血小板上 P2Y12受体的结合所继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板的聚集。该药抗血小板疗效具有明显的个体差异。临床观察到部分患者出现氯吡格雷抵抗现象，有的患者尽管长期规律服用该药，但其血小板活性并未得到有效抑制，从而造成临床上包括缺血性脑卒中、心肌梗死、支架内血栓等不良事件的发生。氯吡格雷是一种前体药物，CYP2C19是其代谢途径中的关键酶[1]。需经肝脏中细胞色素酶CYP450代谢生成有效活性形式从而发挥抗血小板聚集的作用。CYP2C19基因发生突变会影响CYP2C19酶的活性从而影响氯吡格雷的疗效。其中CYP2C19*2和CYP2C19*3在亚洲人群发生突变的频率较高，与药物代谢关系最为密切[2]；少部分亚洲人群还会发生CYP2C19*17的基因突变，通过检测CYP2C19*2和CYP2C19*3及CYP2C19*17位点的基因多态性，可以判断氯吡格雷的利用能力，从而指导氯吡格雷的个体化用药。
什么是药物基因检测呢？
通俗的讲，基因是携带有遗传信息的DNA片段，其是由4种不同碱基根据碱基序列组成的具有双螺旋结构的遗传物质。碱基序列就是遗传信息，而碱基序列的不同则决定了个体间的差异，进而影响药物的体内代谢不同及药物的敏感程度。基因检测就是取用人们的血液等携带遗传信息的样本，通过专业的仪器设备分析DNA中的碱基序列，从而了解各自的遗传信息。
我们药物基因检测的意义有哪些呢？
在传统药物治疗中，患者不分性别与年龄，都推荐相同剂量的药物。但是，大量临床证据发现，如果所有患者都给予相同剂量的药品，往往会出现不同的疗效和不良反应。遗传因素是重要影响因素，其导致的个体间药物代谢与效应差异平均占60%，甚至可达95%。药物基因检测可以帮助医生了解患者治疗药物的敏感性和耐受性，从而为患者提供更合适、更有效的治疗方案及治疗剂量。
药物基因检测也是个体化治疗的重要组成部分。目前，个体化用药的优势已逐渐被人们认可，未来可将成为理想的药物治疗新模式。
我院开展的药物基因检测还有哪些呢？
1、高血压药物基因检测
对高血压用药相关基因CYP2D6、ADRB1、CYP2C9、ACE、AGTR1进行检测，适合需要调整降压治疗方案的患者；或者血压危险分级为中高危的患者；有不良反应血压计血压难以达标的高血压患者。可避免或减少无效给药或药物不良反应，缩短试药调药周期，降低试药成本，提高高血压控制率、减少并发症的发生，提高患者的生活质量。
2、叶酸基因检测
叶酸是身体必须的一种B族维生素，其需要在体内转化为四氢叶酸才能发挥作用，每个人对叶酸的转化利用能力有差异，转化酶活性的降低会引起叶酸转化为四氢叶酸（活性叶酸）比例降低。我们通过检测MTHFR-C677T、MTHFR-A1298C及MTRR-A66G的基因多态性对孕产妇及高同型半胱氨酸升高的心血管人群给予精确的剂量指导。
3、别嘌醇基因检测
别嘌醇是第一个用于高尿酸血症和痛风患者的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好降尿酸效果，尤其适用于尿酸生成增多型的患者。多项指南均推荐别嘌醇为高尿酸血症和痛风患者降尿酸治疗的一线用药。别嘌醇因其疗效显著、价格低廉的特点而被广泛临床应用，但近年来的研究发现对于亚裔人群，使用别嘌醇可能会发生可能引起非常严重的皮肤不良反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）等，甚至导致人死亡，致死率高达30%。通过对基因HLA-B*5801的检测，可以预估患者服用别嘌醇引发严重不良反应的风险，若HLA-B*5801 阳性应尽量避免别嘌醇的使用，以提高用药的安全性。
4、VTE基因检测
静脉血栓栓塞症（VTE）是指血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。VTE是遗传性和获得性等多种危险因素共同作用的全身性疾病，其中约 60%归因于遗传因素。开展VTE遗传风险评估及个体化用药项目，能够在遗传角度上对于具有血栓倾向的患者进行综合性、针对性评估，并给出个体化干预方案。可减少出现无效治疗方案的可能性，使药物不良反应和耐药的危险降到最低程度。
总之，药物基因检测可以评估人们对于药物的敏感性，达到个体化给药：判断药物的人体代谢水平，达到剂量精准化；预判可能出现的药物不良反应，提高安全性。达到给患者们“量体裁衣”，精准治疗的最终目的。
参考文献：
[1] Yang Y,Lewis JP,Hulot JS,et al.The pharmacogenetic control of antiplatelet response: candidate genes and CYP2C19［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2015，11(10):1599-1617.
［2］杨利萍，谢婧，刘媱 等. CYP2C19*2、*3基因多态性与氯吡格雷临床疗效相关性的系统评价[J].中国循证医学杂志，2012， 12(9):1063-1070.
酒精，也就是乙醇，饮酒后经肠胃吸收入血液，90%以上的乙醇是通过肝脏代谢，通过汗液、尿液和呼吸等排出体外。乙醇的代谢主要分两步：第一步由[乙醇脱氢酶（ADH1B）]将乙醇转为乙醛，第二步经[乙醛脱氢酶（ALDH2）]将乙醛转化为乙酸,乙酸进一步分解成水和二氧化碳等排出体外。乙醛被WHO认定为I类致癌物，对人体非常有害，是醉酒的元凶，它的毒性是酒精的很多倍，会使人产生红脸、心慌、心跳加速等症状及中毒反应。每个人的酒量大小并没有不那么主观，其中的奥秘其实早就刻在我们的基因里。酒量是由咱们的“酒精代谢基因”ADH1B、ALDH2决定的！我国有大量携带乙醛脱氢酶基因缺陷的人，他们更容易受到酒精的伤害，这也是酒精性肝炎、肝硬化、肝癌等疾病发病原因之一。我们通过以上基因检测可以预估检测者对乙醇的耐受能力。
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，其作用机制是选择性抑制腺苷二磷酸（ADP）与血小板上 P2Y12受体的结合所继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板的聚集。该药抗血小板疗效具有明显的个体差异。临床观察到部分患者出现氯吡格雷抵抗现象，有的患者尽管长期规律服用该药，但其血小板活性并未得到有效抑制，从而造成临床上包括缺血性脑卒中、心肌梗死、支架内血栓等不良事件的发生。氯吡格雷是一种前体药物，CYP2C19是其代谢途径中的关键酶[1]。需经肝脏中细胞色素酶CYP450代谢生成有效活性形式从而发挥抗血小板聚集的作用。CYP2C19基因发生突变会影响CYP2C19酶的活性从而影响氯吡格雷的疗效。其中CYP2C19*2和CYP2C19*3在亚洲人群发生突变的频率较高，与药物代谢关系最为密切[2]；少部分亚洲人群还会发生CYP2C19*17的基因突变，通过检测CYP2C19*2和CYP2C19*3及CYP2C19*17位点的基因多态性，可以判断氯吡格雷的利用能力，从而指导氯吡格雷的个体化用药。
什么是药物基因检测呢？
通俗的讲，基因是携带有遗传信息的DNA片段，其是由4种不同碱基根据碱基序列组成的具有双螺旋结构的遗传物质。碱基序列就是遗传信息，而碱基序列的不同则决定了个体间的差异，进而影响药物的体内代谢不同及药物的敏感程度。基因检测就是取用人们的血液等携带遗传信息的样本，通过专业的仪器设备分析DNA中的碱基序列，从而了解各自的遗传信息。
我们药物基因检测的意义有哪些呢？
在传统药物治疗中，患者不分性别与年龄，都推荐相同剂量的药物。但是，大量临床证据发现，如果所有患者都给予相同剂量的药品，往往会出现不同的疗效和不良反应。遗传因素是重要影响因素，其导致的个体间药物代谢与效应差异平均占60%，甚至可达95%。药物基因检测可以帮助医生了解患者治疗药物的敏感性和耐受性，从而为患者提供更合适、更有效的治疗方案及治疗剂量。
药物基因检测也是个体化治疗的重要组成部分。目前，个体化用药的优势已逐渐被人们认可，未来可将成为理想的药物治疗新模式。
我院开展的药物基因检测还有哪些呢？
1、高血压药物基因检测
对高血压用药相关基因CYP2D6、ADRB1、CYP2C9、ACE、AGTR1进行检测，适合需要调整降压治疗方案的患者；或者血压危险分级为中高危的患者；有不良反应血压计血压难以达标的高血压患者。可避免或减少无效给药或药物不良反应，缩短试药调药周期，降低试药成本，提高高血压控制率、减少并发症的发生，提高患者的生活质量。
2、叶酸基因检测
叶酸是身体必须的一种B族维生素，其需要在体内转化为四氢叶酸才能发挥作用，每个人对叶酸的转化利用能力有差异，转化酶活性的降低会引起叶酸转化为四氢叶酸（活性叶酸）比例降低。我们通过检测MTHFR-C677T、MTHFR-A1298C及MTRR-A66G的基因多态性对孕产妇及高同型半胱氨酸升高的心血管人群给予精确的剂量指导。
3、别嘌醇基因检测
别嘌醇是第一个用于高尿酸血症和痛风患者的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好降尿酸效果，尤其适用于尿酸生成增多型的患者。多项指南均推荐别嘌醇为高尿酸血症和痛风患者降尿酸治疗的一线用药。别嘌醇因其疗效显著、价格低廉的特点而被广泛临床应用，但近年来的研究发现对于亚裔人群，使用别嘌醇可能会发生可能引起非常严重的皮肤不良反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）等，甚至导致人死亡，致死率高达30%。通过对基因HLA-B*5801的检测，可以预估患者服用别嘌醇引发严重不良反应的风险，若HLA-B*5801 阳性应尽量避免别嘌醇的使用，以提高用药的安全性。
4、VTE基因检测
静脉血栓栓塞症（VTE）是指血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。VTE是遗传性和获得性等多种危险因素共同作用的全身性疾病，其中约 60%归因于遗传因素。开展VTE遗传风险评估及个体化用药项目，能够在遗传角度上对于具有血栓倾向的患者进行综合性、针对性评估，并给出个体化干预方案。可减少出现无效治疗方案的可能性，使药物不良反应和耐药的危险降到最低程度。
总之，药物基因检测可以评估人们对于药物的敏感性，达到个体化给药：判断药物的人体代谢水平，达到剂量精准化；预判可能出现的药物不良反应，提高安全性。达到给患者们“量体裁衣”，精准治疗的最终目的。
参考文献：
[1] Yang Y,Lewis JP,Hulot JS,et al.The pharmacogenetic control of antiplatelet response: candidate genes and CYP2C19［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2015，11(10):1599-1617.
［2］杨利萍，谢婧，刘媱 等. CYP2C19*2、*3基因多态性与氯吡格雷临床疗效相关性的系统评价[J].中国循证医学杂志，2012， 12(9):1063-1070.
（药剂科张瑶撰稿）
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